Ch 4.2 Hémisynthèse de l’aspirine à partir d’un anhydride acide

mettre la synthèse en route dès le début de la séance!

1.But du TP

Réaliser au laboratoire l’hémisynthèse d’un médicament, l’aspirine.
Identifier le produit obtenu par chromatographie sur couche mince.
Montrer que par le choix d’un réactif approprié, il est possible d’améliorer le rendement d’une transformation.

2.Un peu d’histoire…

L'aspirine est un médicament, anti-pyrétique, anti-inflammatoire et analgésique. Il possède également des propriétés anti-coagulantes. En 1860, le chimiste allemand Hermann Kolbe réussit la synthèse chimique de l’acide salicylique à partir du phénol (hydroxybenzène), mais son acidité irrite le tube digestif ; c’est seulement en 1897 que Félix Hoffmann, jeune chimiste allemand travaillant pour la firme Bayer trouve un composé voisin, l’acide acétylsalicylique qui, lui, est bien supporté par l’organisme.

3. Présentation de la démarche

Le protocole proposé permet de réaliser une hémisynthèse de l’aspirine (hémi : demi, à moitié). L’ester (l’aspirine) est obtenu par réaction entre le groupe hydroxyle porté par l’acide salicylique et l'anhydride éthanoïque ; la réaction est catalysée par les ions H₃O⁺.

acide salicylique anhydride éthanoïque aspirine acide éthanoïque

(acide 2-hydroxybenzoïque) acide acétylsalicylique

remarque : ici, l'acide salicylique réagit par sa fonction phénol...

4.Données physico-chimiques

	M (g.mol^-1 )	Densité	Tfus ( °C )	Teb ( °C )
Acide salicylique	138		159	211
Anhydride éthanoïque	102	1,082	- 73	136,4
Acide acétylsalicylique	180		entre 135 et 140

Solubilité :
L’anhydride éthanoïque et l’acide éthanoïque sont solubles dans l’eau et l’éthanol.
L’hydrolyse de l’anhydride éthanoïque est relativement lente à froid.
L’acide salicylique est peu soluble dans l’eau à froid, mais soluble à chaud, et très soluble dans l’alcool et l’éther. L’aspirine est très peu soluble dans l’eau à froid mais très soluble par contre, dans l’éthanol.

Quel est l’état physique de chacun des réactifs et des produits à 60°C ?à 0°C ?

A 0°C, comme à 60°C ,
L’acide salicylique et l’aspirine sont solides
L’anhydride éthanoïque et l’acide éthanoïque sont liquides

5.Synthèse

5.1 Manipulation

(Utiliser de la verrerie bien sèche)

Préparer un bain-marie maintenu entre 50° et 60° C. Sous hotte, introduire, dans un erlenmeyer sec de 250 mL, 3,0 g d’acide salicylique puis, avec précaution, 6 mL d’anhydride acétique (éthanoïque ). Ajouter 3 à 4 gouttes d’acide sulfurique concentré. Adapter un réfrigérant à boules et chauffer au bain-marie pendant une quinzaine de minutes en agitant par intermittence.

5.2 Questions

Au vu de la réaction, pourquoi l’hydrolyse de l’acide acétylsalicylique ne peut-elle avoir lieu ?

Il n'y a pas d'eau formée ; l'hydrolyse ne peut donc pas avoir lieu..

Pourquoi recommande-t-on d’utiliser de la verrerie bien sèche ?

Pour éviter toute présence d'eau.

Quels sont les moyens mis en jeu pour augmenter la vitesse de réaction ?

On chauffe le mélange réactionnel, on met un catalyseur ( acide sulfurique)

Pourquoi utilise-t-on un montage à reflux ?

Pour éviter toute perte de matière

Déterminer la quantité de matière des réactifs mis en jeu. L’un d’entre eux est-il en excès ?

Acide salicylique :

Anhydride éthanoïque :

		Ac. Salicylique + Anhydride = aspirine + ac.éthanoïque
E.I	x = 0	n₁	n₂	0	0
Si réaction totale	x_max	n₁- x_max	n₂ - x_max	x_max	x_max

x_max = n₁ = 2,2.10^-2 mol

Quelle quantité d’aspirine peut-on espérer obtenir ?

On peut récupérer au maximum : x_max = 2,2.10^-2 mol soit m = 2,2.10^-2×180 = 4,0 g

A la fin de la réaction, quelles espèces y a-t-il dans l’erlenmeyer ? Sous quelle forme est l’aspirine ?

De l’aspirine
De l’acide éthanoïque
De l’anhydride éthanoïque en excès.
L’aspirine, bien que solide, est dissoute dans le mélange réactionnel (elle est soluble à chaud)

6. Cristallisation de l’acide acétylsalicylique

prévoir 40 min

6.1 Manipulation

Retirer l’erlenmeyer du bain-marie en maintenant la circulation d’eau dans le réfrigérant et verser aussitôt, par petites quantités, par le sommet du réfrigérant, environ 30 mL d’eau distillée froide.
Enlever le réfrigérant après avoir arrêté la circulation d’eau et continuer à agiter doucement jusqu’à l’apparition des premiers cristaux. Rajouter alors 30 mL d’eau glacée et placer, sans agiter, l’erlenmeyer dans un bain eau-glace pendant une dizaine de minutes.
Filtrer alors le mélange obtenu sur Büchner ( voir animation ) en tirant sous vide à la trompe à eau. Rincer l’erlenmeyer avec un peu d’eau froide pour entraîner tout le solide sur le filtre. Interrompre l’aspiration et laver les cristaux retenus sur le filtre avec un peu d’eau froide. Rétablir l’aspiration pour essorer les cristaux.
Sécher le produit obtenu ( étuve ou chauffe-ballon + grille).
Peser le produit sec.

6.2 Questions

Pourquoi, après avoir retiré l’erlenmeyer du bain-marie, verse-t-on de l’eau distillée froide ?

L’anhydride éthanoïque réagit avec l’eau ( hydrolyse ) et forme de l’acide éthanoïque.

Écrire la réaction d’hydrolyse de l’anhydride éthanoïque en excès.

il se forme de l'acide éthanoïque qui réagit en partie avec l'eau:

CH₃COOH + H₂O = CH₃COO^-+ H₃O⁺

Que reste-t-il alors dans l’erlenmeyer ?

Des ions CH₃COO^-et H₃O⁺ et de l’aspirine

Justifier l’apparition de cristaux lors de l’ajout d’eau glacée.

L’aspirine est très peu soluble dans l’eau à froid, donc elle cristallise.

Quelle est la principale impureté éliminée par filtration ?

L’acide éthanoïque.

7.CARACTERISATION DU PRODUIT OBTENU

Le produit est identifié par chromatographie sur couche mince (CCM)

7.1 Rappels sur la chromatographie

La plaque pour chromatographie est constituée d’une feuille d'aluminium sur laquelle est déposée une couche mince de silice poreuse. Cette mince couche constitue la phase stationnaire.
La partie inférieure de cette plaque est plongée dans un solvant liquide ou un mélange de solvants appelé éluant. Le solvant s'élève par capillarité le long de la couche mince : il constitue la phase mobile.
La chromatographie est basée sur la différence d’adsorption des constituants du mélange sur la phase fixe balayée par l’éluant (voir animation). Une substance, soluble dans l’éluant, est entraînée le long de la couche mince, ce phénomène est appelé élution. Plus la solubilité de la substance dans l’éluant est grande, plus la distance parcourue par elle le long de la couche mince est grande. On définit pour une espèce chimique donnée, le rapport frontal (R_f) par le rapport de la distance parcourue par l’espèce chimique (milieu de la tache) sur celle parcourue par l’éluant (front).

7.1 Manipulation

Animation sur la technique de chromatographie.

Préparer la cuve à chromatographie avec comme éluant un mélange d’acétate d’éthyle/cyclohexane/acide formique dans les proportions 60/40/10 en volumes.
Préparer les solutions à déposer sur la plaque de silice, le solvant utilisé ici étant l’acétate d’éthyle :

Acide salicylique pur du commerce : une pointe de spatule dissous dans 1 mL environ d’acétate d’éthyle ;
Acide acétylsalicylique résultant de la synthèse : une pointe de spatule du produit brut préparé dissous dans 1 mL environ d’acétate d’éthyle ;
Aspirine officinale : écraser dans un mortier un comprimé ( ou utiliser le médicament en poudre, Aspégic® ), et dissoudre une petite quantité (une pointe de spatule) dans 1mL environ d’acétate d’éthyle.

Tracer, à l’aide d’un crayon, un trait fin à 1cm environ du bord inférieur de la plaque CCM.
Effectuer les dépôts sur la plaque CCM, mettre la plaque dans la cuve et couvrir. Laisser migrer l’éluant.
Repérer le front du solvant, sécher la plaque et révéler sous UV. Entourer les taches d’un léger trait de crayon.

7.2 Questions

Calculer les rapports frontaux, R_f.
Interpréter les calculs des rapports frontaux R_f et conclure quant à la pureté du produit préparé.